Paolo Eleuteri Serpieri est né à Venise le 29 février 1944 mais est parti très tôt à Rome. Il a terminé ses études de dessins (il était l'élève de Renato Guttuso) et s'est consacré à la peinture. Il est actuellement professeur à l'institut des arts de Rome.

Serpieri n'aborde le monde de la bande-dessiné qu'en 1975 en réalisant quelques histoires pour le magazine de BD Italien: "Lanciostory". Grand fan d'histoire de western, il collabore à la création de l' "Histoire du Far West" pour Larousse et crée dans les pages de "Skorpio" la série: "I grandi miti del West". Ces différentes séries l'ont d'emblée imposé parmi les maîtres du réalisme.

En 1985, il change radicalement de genre en créant Morbus Gravis, le premier tome des histoires de Druuna. C'est avec cette saga que le dessinateur italien a accédé au grand public.