Patrick Prugne commence à dessiner dès son plus jeune âge. Il s’entraîne en imitant ses artistes préférés : Pratt, Manara, Juillard, Loisel, Breccia ou Prado.
Il entame sa carrière comme illustrateur publicitaire avant de se lancer dans la bande dessinée. Sa première oeuvre, un pastiche de la fable de La Fontaine Le Lièvre et la Tortue, reçoit en 1990 l’Alph-Art Avenir au Festival de la bande dessinée d’Angoulême, une récompense qui aura, selon ses propres termes, l’effet d’un déclic. Il sonne alors à la porte des éditeurs et publie en 1991, avec Goupil au scénario, le premier opus de la série humoristique Nelson et Trafalgar chez Vents d’Ouest, qui remporte un succès immédiat. En 1999, il dessine une histoire de Fantasy, Fol, avant de se lancer dans la trilogie de L’Auberge du bout du monde avec Tiburce Oger chez Casterman, avec lequel il sort dix ans plus tard le très remarqué Canoë Bay aux éditions Daniel Maghen, avant de publier seul Frenchman (2009), Pawnee (2013) et Iroquois (2016). Il fait une pause avec les sagas indiennes en 2018 avec l’album Vanikoro pour sublimer le destin tragique de Lapérouse.